Research

遺伝　ゲノム

ヒトの全ゲノムが解析されてから、20年近く経過し、今では気軽に個人のゲノムを解析することが可能な時代となってきました。しかし、得られたゲノムを解釈し、病気との関係を見出すためには、より専門的な知識と慎重な判断が必要となります。これまでに、我々は、遺伝性不整脈や遺伝性心筋症、肺高血圧症を中心に遺伝子診断を行ってきました。特に近年は、網羅的ゲノム解析（全ゲノム解析、全エキソーム解析など）によって遺伝子の異常が見つかり、確実な診断や治療に繋がる有益な情報が得られるようになっています。しかし網羅的ゲノムシーケンスのデータ解析には、専門的な知識と技術が不可欠です。解析によって判明した変異が、本当にその病気と関係しているかの判断が難しいことが多いためです。我々は、循環器専門医と臨床遺伝専門医を取得した循環器病の遺伝子診断のトレーニングを積んだ医師（勝俣）が遺伝子・ゲノム異常の解釈を行います。担当医は遺伝子の機能や疾患発症のメカニズムに関して、学術文献等から必要な情報を得て臨床現場へ還元し、必要な追加解析へのアドバイス等を行い、遺伝を専門とない医師が解釈可能な情報に変換しお返ししています。年間約200名の解析を行っています。

遺伝学的検査は大きく分けて、2つあります。一つは、保険適応難病遺伝子診断です。循環器病関連では、QT延長症候群やMarfan症候群の遺伝子診断は保険適当となっております。もう一つは、以下の研究の一環として遺伝子・ゲノム診断を行います。保険診療ができない、多くの遺伝性不整脈や遺伝性心筋症、肺高血圧症に加え、がん治療やがんそのものに由来する心血管疾患に関して、網羅的な遺伝子診断を行う研究を進めています。

2023年は、早期発症冠動脈疾患（EOCAD）患者における低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）代謝に寄与する遺伝子変異の頻度とその臨床的関連性をCardiol Res Pract.誌に報告しました（1）。EOCAD患者の約3.8％がLDL-C代謝に関連する遺伝子の変異体を保有していた。一方で、患者の背景や臨床経過には家族性高コレステロール血症（FH）と診断するための目立った指標はなかった。臨床症状や家族歴に基づいてFHを診断することが困難であることを考えると、遺伝子検査によって隠れた危険因子を同定し、その親族に早期に警告を与えることができる可能性がある。

研究協力のお願い

心血管疾患の包括的遺伝子診断システムの構築研究に対するご協力のお願い（平成30年6月25日～）

「臨床情報と検体試料の共有体制を通じての肺高血圧症の病態解明と予後改善を目的とした多施設共同研究」に対するご協力のお願い（平成26年9月29日～）　　（※）

抗癌剤による心血管イベントの発症の病態解明と予後改善を目的とした観察研究に対するご協力のお願い (平成30年5月30日～)

 

【体制】

遺伝性心疾患外来（不整脈、心筋症、血管組織疾患など）
勝俣良紀　担当日時：土曜
循環器内科専門医、不整脈専門医、臨床遺伝専門医

 

研究業績

これまでに、家族性肺動脈性肺高血圧症、遺伝性不整脈に関連する新規の遺伝子変異を発見し報告してきました。
1. Miyama H, Katsumata Y, Momoi M, Ichihara G, Fujisawa T, Endo J, Kawakami T, Kataoka M, Yuasa S, Sano M, Sato K, Fukuda K. Genetic Testing Enables the Diagnosis of Familial Hypercholesterolemia Underdiagnosed by Clinical Criteria: Analysis of Japanese Early-Onset Coronary Artery Disease Patients. Cardiol Res Pract. 2023 Apr 28;2023:2236422. doi: 10.1155/2023/2236422.
2. Yashima F, Momoi M, Kawakami T, Katsumata Y. Percutaneous coronary intervention in a patient with homozygous RNF213 variant. Eur Heart J Case Rep. 2022 Sep 8;6(9):ytac371. doi: 10.1093/ehjcr/ytac371.
3. Momoi M, Katsumata Y,et al. Exercise prescription using an insertable cardiac monitor in a patient with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. HeartRhythm Case Rep.2021 Oct 21;8(1):17-21. doi: 10.1016/j.hrcr.2021.10.004.
4. Hiraide T, Katsumata Y, et al. TET2 Variants in Japanese Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. CJC Open. 2021 Nov 27;4(4):416-419. doi:10.1016/j.cjco.2021.11.008.
5. Hiraide T, Momoi M, Katsumata Y,et al. TNFRSF13B c.226G>A (p.Gly76Ser) as a Novel Causative Mutation for Pulmonary Arterial Hypertension.J Am Heart Assoc. 2021 Feb;10(5):e019245. doi: 10.1161/JAHA.120.019245.
6. Hiraide T, Katsumata Y,et al. Poor outcomes in carriers of the RNF213 variant (p.Arg4810Lys) with pulmonary arterial hypertension. J Heart Lung Transplant.J Heart Lung Transplant. 2020 Feb;39(2):103-112. doi:10.1016/j.healun.2019.08.022.
7. Hiraide T, Katsumata Y,et al. Genomic Comparison With Supercentenarians Identifies RNF213 as a Risk Gene for Pulmonary Arterial Hypertension. Circ Genom Precis Med. 2018 Dec;11(12):e002317. doi:4.1161/CIRCGEN.118.002317.
8. Ko S, Katsumata Y,et al. Peripheral pulmonary stenosis with Noonan syndrome treated by balloon pulmonary angioplasty. Pulm Circ. 2020 Nov10;10(4):2045894020954310. doi: 10.1177/2045894020954310.
9. Aizawa Y, Katsumata Y et al. Sex-Dependent Phenotypic Variability of an SCN5A Mutation: Brugada Syndrome and Sick Sinus Syndrome. J Am Heart Assoc. 2018 Sep 18;7(18):e009387. doi: 10.1161/JAHA.118.009387.
10. Sato Y, Katsumata Y et al. Development of monomorphic ventricular tachycardia in a patient with fever-induced Brugada syndrome. J Arrhythm. 2018 Jun 4;34(4):465-468. doi: 10.1002/joa3.12068.
11. Nishiyama T, Katsumata Y et al. A subtype of idiopathic ventricular fibrillation and its relevance to catheter ablation and genetic variants.HeartRhythm Case Rep. 2017 Mar 28;3(5):277-281. doi: 10.1016/j.hrcr.2017.03.004.
12. Katsumata Y et al. An RyR2 mutation found in a family with a short-coupled variant of torsade de pointes.Int J Cardiol. 2017 Jan 15;227:367-369. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.11.052. Epub 2016 Nov 8.
13. Katsumata Y et al. Effect of Nocturnal Intermittent Hypoxia on Left Atrial Appendage Flow Velocity in Atrial Fibrillation. Can J Cardiol. 2017 Apr;33(4):554.e5-554.e7. doi: 10.1016/j.cjca.2016.10.010.
14. Katsumata Y et al. CASQ2 Mutation in a Japanese Patient with Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia.Case Rep Genet. 2019 Jan 8;2019:9056596. doi: 10.1155/2019/9056596.
15. Aizawa Y, Katsumata Y et al. Efficacy and safety of bepridil for prevention of ICD shocks in patients with Brugada syndrome and idiopathic ventricular fibrillation. Int J Cardiol. 2013 Oct 12;168(5):5083-5. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.07.187.
16. Aizawa Y, Katsumata Y et al. Storms of ventricular fibrillation responsive to isoproterenol in an idiopathic ventricular fibrillation patient demonstrating complete right bundle branch block. Int Heart J. 2013;54(4):240-2. doi: 10.1536/ihj.54.240.
17. Fujisawa T, Katsumata Y et al. Mexiletine shortens the QT interval in a pedigree of KCNH2 related long QT syndrome.J Arrhythm. 2020 Jan 8;36(1):193-196. doi: 10.1002/joa3.12300.

本研究に従事している関係者

慶應義塾大学スポーツ医学総合センター
勝俣良紀、後藤信一

 

慶應義塾大学循環器内科
平出貴裕、桃井瑞生、小室仁、白石泰之

 

杏林大学
河野隆志

 

産業医科大学
片岡雅晴

 

共同研究機関

慶應義塾大学、産業医科大学、杏林大学

用語集

遺伝性不整脈：
QT延長症候群、Brugada症候群、カテコラミン誘発性多型性心室頻拍、QT短縮症候群、特発性心室細動、進行性伝導障害、家族性洞不全症候群など

遺伝性心筋症：
肥大型心筋症、拡張型心筋症、右室原性不整脈心筋症、拘束型心筋症Fabry病など

研究費

  1. 1. 2020年度 日本循環器学会研究助成、「循環器疾患の個別化医療実現のための疾患発症予測・予防プログラムに関する研究」
  2. 2. 2020年 日本医療研究開発機構（AMED）難治性疾患実用化研究事業、助成テーマ「肺動脈性肺高血圧症の分子遺伝学的診断治療ガイドラインに向けたエビデンス創出研究」
  3. 3. 2021年 日本医療研究開発機構（AMED）難治性疾患実用化研究事業、助成テーマ「慢性血栓塞栓性肺高血圧症の分子遺伝学的エビデンス創出研究」
  4. 4. 2021年 日本医療研究開発機構（AMED）難治性疾患実用化研究事業、助成テーマ「肺静脈閉塞症/肺毛細血管腫症の分子遺伝学的エビデンス創出研究」、出資先；日本医療研究開発機構